La rapamicina y las drogas que actúan como este tienen un efecto limitado contra muchos cánceres porque sus tumores son resistentes a ellos. Ahora, el descubrimiento de un mecanismo de crecimiento celular podría conducir a nuevos medicamentos que superen esta resistencia en algunos cánceres.
El mecanismo involucra un complejo de proteína previamente desconocido llamado mamífero blanco del complejo de rapamicina 3 (mTORC3).
Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude en Memphis, TN, se lo encontraron por casualidad cuando estaban haciendo un experimento.
Su estudio es el tema de un artículo que ahora figura en la revista Science Advances.
«Este nuevo complejo», explica el autor principal del estudio, Gerard C. Grosveld, que preside el departamento de genética en el hospital, «no ha estado en la pantalla de radar de nadie, a pesar de que los complejos de mTOR se han estudiado durante los últimos 25 años».
Él y su equipo describen el hallazgo como un «cambio de paradigma» en nuestra comprensión de un importante mecanismo de crecimiento celular y declaran que ofrece un «nuevo objetivo para el desarrollo de fármacos contra el cáncer».
Regulador de crecimiento celular
La enzima objetivo mamífero (o mecanicista) de la rapamicina (mTOR) juega un papel clave en el control de procesos celulares cruciales; regula el crecimiento y lo mantiene en un estado de equilibrio.
La activación anormal de mTOR aparece como un factor en un «número creciente» de enfermedades; además del cáncer, estos incluyen la neurodegeneración, la diabetes tipo 2 y la obesidad .
En el cáncer, la activación anormal de mTOR promueve el crecimiento tumoral. La rapamicina, así como las drogas que actúan de la misma manera, conocidas como rapalogs, están diseñadas para detener esto al bloquear mTOR.
La mayoría de los rapalogs, sin embargo, tienen un efecto limitado en el cáncer porque las células tumorales son resistentes a ellos.
Los científicos ya habían revelado que mTOR ejercía su amplia influencia desde dentro de dos grandes complejos proteicos: mTORC1 y mTORC2.
Grosveld y su equipo, sin embargo, recientemente encontraron evidencia que sugiere que podría haber un tercer complejo de proteína mTOR, y que una proteína del factor de transcripción llamada ETV7 lo ensambló.
El experimento que sugirió esto también reveló que el ETV7 hiperactivo estaba relacionado con mTOR hiperactivo.
ETV7 ensambla mTORC3
Al buscar a través de varias fuentes de datos de cáncer genómico, los investigadores revelaron que ETV7 se sobreexpresó anormalmente en una gran proporción de casos en varios tipos de cáncer.
El equipo encontró sobreexpresión de ETV7, por ejemplo, en leucemia mieloide aguda , leucemia linfoblástica aguda , «tumores sólidos pediátricos», un tipo de tumor cerebral pediátrico llamado meduloblastoma y cáncer de hígado .
Después de esto, llevaron a cabo pruebas de cultivo celular y encontraron que ETV7 causaba que mTOR se volviera hiperactivo, y que esto aceleraba el crecimiento celular.
Los científicos estaban desconcertados, sin embargo, por el hecho de que ETV7 no parecía estar haciendo esto como parte de los complejos proteicos mTORC1 o mTORC2.
Finalmente, después de otro conjunto de experimentos, descubrieron que ETV7 estaba orquestando el ensamblaje de un complejo de proteína mTOR distinto al que le asignaron el nombre mTORC3.
Eliminar la resistencia a la rapamicina
Estos experimentos confirmaron que ni mTORC1 ni mTORC2 contenían ETV7 y demostraron que mTORC3 era completamente resistente a la rapamicina.
Los científicos luego demostraron que eliminar ETV7 en células tumorales que eran resistentes a la rapamicina las hacía vulnerables a la droga.
Un conjunto final de pruebas en ratones genéticamente modificados para desarrollar tumores en sus músculos mostró que la producción de mTORC3 hizo que los tumores fueran más agresivos y aceleró su crecimiento.
Los investigadores ahora planean encontrar medicamentos que bloqueen mTORC3 al dirigirse a ETV7. Sugieren que la combinación de un medicamento de este tipo con los que se dirigen a mTORC1 y mTORC2 podría hacer que muchos cánceres sean vulnerables a rapalogs que de otro modo son resistentes a ellos.
» Hemos desarrollado datos sólidos para la existencia de mTORC3, y ahora, estamos buscando aislar e identificar los componentes del complejo».
Gerard C. Grosveld