Las proteínas son los caballos de batalla de la vida. Los organismos los utilizan como componentes básicos, receptores, procesadores, mensajeros y catalizadores. La estructura de una proteína es fundamental para su función. Las proteínas malformadas no sólo no cumplen con sus funciones, sino que también pueden acumularse y eventualmente entorpecer el funcionamiento interno de las células. Como resultado, las proteínas mal plegadas causan una variedad de enfermedades degenerativas, desde el Alzheimer y el Parkinson hasta la enfermedad que causa ceguera, la retinosis pigmentaria. Estos trastornos son actualmente incurables.
Un artículo de la Universidad de California en Santa Bárbara revela una nueva conexión entre una proteína transportadora de iones particular y el triturador de basura de la célula, que muele proteínas mal plegadas para evitar su acumulación tóxica. Los resultados, publicados en Developmental Cell, identifican un objetivo para tratar estas condiciones debilitantes.
«Al estudiar la biología celular básica en los ovarios de la mosca de la fruta, nos topamos con una manera de prevenir la neurodegeneración, y creemos que esto tiene aplicaciones potenciales en el tratamiento de algunas enfermedades humanas», dijo la autora principal Denise Montell, profesora Duggan y profesora distinguida del Departamento. de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo.
Durante 35 años, el laboratorio de Montell ha estudiado el movimiento de las células en los ovarios de la mosca de la fruta. Puede parecer esotérico, es la primera en admitirlo, pero proporciona un modelo fantástico para la movilidad celular. «Y el movimiento celular es la base del desarrollo embrionario, impulsa la cicatrización de heridas y contribuye a la metástasis del tumor», explicó. «Así que es un comportamiento celular realmente fundamental que nos interesa comprender profundamente».
El escenario y los personajes
La estrella de este trabajo es un gen llamado ZIP7, que codifica una proteína del mismo nombre. En trabajos anteriores, el equipo de Montell encontró una mutación en este gen que alteraba la movilidad celular, lo que despertó su interés.
La proteína ZIP7 transporta iones de zinc dentro de una célula. Estos iones son extremadamente raros en el citoplasma, pero abundantes en las proteínas, donde a menudo forman parte de la arquitectura y catalizan reacciones químicas. «ZIP7 se conserva en la evolución desde las plantas hasta las levaduras, las moscas y los humanos», dijo Montell. «Así que está haciendo algo realmente fundamental, porque existe desde hace mucho tiempo».
ZIP7 es también el único transportador de zinc que se encuentra en el retículo endoplásmico, una estructura membranosa donde una célula produce proteínas destinadas a la membrana externa de la célula o a la secreción fuera de la célula. Aproximadamente un tercio de nuestras proteínas se elaboran aquí.
Si ZIP7 es nuestro protagonista, entonces las proteínas mal plegadas y su eliminación son el tema del estudio. Para las proteínas, la función sigue a la forma. No basta con tener los ingredientes adecuados, una proteína debe plegarse correctamente para funcionar correctamente. Las proteínas mal plegadas son responsables de una serie de enfermedades y trastornos.
Pero a veces las proteínas se pliegan mal incluso en una célula sana. Afortunadamente, las células cuentan con un sistema de control de calidad para hacer frente a esta eventualidad. Si el error es pequeño, la celda puede intentar doblarla nuevamente. De lo contrario, etiquetará la molécula mal plegada con una pequeña proteína llamada ubiquitina y la enviará fuera del retículo endoplásmico (RE) para su reciclaje.
Esperando en el citoplasma hay estructuras llamadas proteosomas, los «trituradores de basura» de la célula. «Literalmente mastica la proteína en pequeños trozos que luego pueden reciclarse», dijo Montell.
«Pero si el triturador de basura se satura (alguien pone demasiadas cáscaras de papa allí), entonces la célula experimenta estrés en la sala de emergencias». Esto desencadena una respuesta que ralentiza la síntesis de proteínas (detiene nuestra preparación de patatas) y produce más proteosomas para que el sistema pueda eliminar la acumulación de residuos. Si todo esto falla, la célula sufre una muerte programada.
La trama se complica
El coautor principal Xiaoran Guo, ex doctor de Montell. estudiante, vio que la pérdida de ZIP7 causaba estrés en el RE en el ovario de la mosca de la fruta. Entonces se propuso determinar si este estrés era la razón por la que las células perdían su movilidad. De hecho, inducir estrés en el RE con una proteína mal plegada diferente también afectó la migración celular.
Cuando Guo sobreexpresó ZIP7 en estas células, la acumulación de proteínas mal plegadas desapareció, el estrés del RE desapareció y las células recuperaron su movilidad. «Me sorprendió tanto que tuve que preguntarme si había hecho todo correctamente», dijo Guo. «Si esto fuera real, sólo ZIP7 debe ser muy potente para resolver el estrés de la sala de emergencias».
Es más, la proteína mal plegada que utilizó, llamada rodopsina, no contiene zinc en su estructura. Esto llevó a Guo a sospechar que ZIP7 debe estar involucrado en algún lugar de la ruta de degradación. Morgan Mutch, coautor principal y compañero de estudios de doctorado, utilizó un fármaco para impedir que el proteasoma degradara la rodopsina mal plegada y observó que esto anulaba el efecto beneficioso de ZIP7. Llegó a la conclusión de que ZIP7 debe estar actuando en algún lugar antes de que el proteosoma devore la proteína mal plegada.
Los autores crearon cuatro genes ZIP7 modificados. Dos mutaciones alteraron la capacidad de la proteína para transportar zinc, mientras que las otras dos la dejaron sin cambios. Descubrieron que el transporte de zinc era fundamental para reducir el estrés del RE.
En este punto entra en nuestra historia un nuevo personaje: la enzima Rpn11, que forma parte del proteosoma. Al igual que intentar tirar una gran cabeza de brócoli al triturador de basura, las proteínas mal plegadas con etiquetas de ubiquitina no encajan en el proteosoma. Rpn11 corta estas etiquetas, lo que permite que la proteína mal plegada se deslice hacia el núcleo del proteosoma para su desmontaje. El zinc es esencial para que Rpn11 catalice la eliminación de ubiquitina.
«Me sorprendió mucho, y luego me emocioné, cuando vi que el aumento de la expresión de ZIP7 impedía casi por completo la acumulación de esas proteínas marcadas con ubiquitina», dijo Mutch. «Esperábamos el resultado contrario».
Mutch determinó que ZIP7 era fundamental para suministrar zinc a Rpn11, permitiéndole recortar las etiquetas que etiquetan las proteínas defectuosas para que encajen en la estructura que realmente las descompone. El bloqueo de la enzima Rpn11 confirmó esta hipótesis.
«Ese sentimiento cuando descubres algo nuevo, algo que nadie había descubierto antes, es el mejor sentimiento para un científico», añadió Mutch.
Una terapia potencial
Los resultados sugieren que la sobreexpresión de ZIP7 podría constituir la base para el tratamiento de una variedad de enfermedades. Por ejemplo, la rodopsina mal plegada causa retinitis pigmentosa, una enfermedad congénita que causa ceguera y que actualmente no se puede tratar. Los científicos ya tienen una cepa de moscas de la fruta con la mutación que causa una enfermedad similar, por lo que el equipo sobreexpresó el gen ZIP7 en estas moscas para ver qué pasaba.
«Descubrimos que previene la degeneración de la retina y la ceguera», afirmó Montell. Cada una de las moscas con rodopsina mutante generalmente desarrolla retinitis pigmentosa, pero un 65% de aquellas con ZIP7 hiperactivo formaron ojos que responden normalmente a la luz.
El laboratorio de Montell ahora está colaborando con el profesor Dennis Clegg, también en UC Santa Barbara, para investigar más a fondo el efecto de ZIP7 en organoides de retina humana, cultivos de tejidos que portan una mutación que causa la retinosis pigmentaria. Montell, Clegg y sus colegas planean probar la hipótesis de que la terapia genética ZIP7 evitará la ceguera en pacientes con retinitis pigmentosa.
Además, la capacidad del proteasoma disminuye a medida que envejecemos, lo que contribuye a muchos signos clásicos del envejecimiento y aumenta la probabilidad de enfermedades degenerativas relacionadas con la edad. Las terapias dirigidas a ZIP7 también podrían ralentizar el desarrollo o la progresión de estas dolencias. Ya han dado resultados prometedores al extender la vida útil de la mosca de la fruta.
«Este es un ejemplo de la investigación fundamental impulsada por la curiosidad», dijo Montell. «Simplemente estás estudiando algo porque es genial, sigues los datos y terminas descubriendo algo que nunca te propusiste estudiar, posiblemente incluso una cura para múltiples enfermedades».
Más información: Xiaoran Guo et al, El transportador Zn2+ ZIP7 mejora la degradación de proteínas asociada al retículo endoplasmático y previene la neurodegeneración en Drosophila, Developmental Cell (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.04.003
